DASAR-DASAR FARMAKOTERAPI KANKER

DASAR-DASAR FARMAKOTERAPI KANKER

Pendahuluan

Modalitas terapi kanker pada saat ini dapat digolongkan sebagai berikut :

• Pembedahan(operasi) :Pengambil jaringan tumor.
• Radiasi : membunuh tumor dengan sinar berenergi tinggi untuk merusak sel kanker.
• Kemoterapi : menggunakan obat sitostatika untuk membunuh sel kanker.
• Hormon terapi : menghambat kanker yang perkembangannya tergantung pada hormon
• Biologi terapi atau imunoterapi, yaitu menggunakan kemampuan biologi tubuh yang alamiah untuk memerangi tumor.

Cara pengobatan dapat tungggal ataupun kombinasi dari pengobatan tersebut diatas tergantung pada jenis dan tahapan kanker. Kombinasipun dapat berurutan, mis. Operasi dilanjutkan kemoterapi, atau dapat pula bersamaan seperti kemoterapi disertai radiasi atau radiasi bersamaan dengan hormonal terapi.

Kemoterapi. Merupakan cara pengobatan kanker dengan jalan memberikan zat/obat yang mempunyai khasiat membunuh sel kanker dan diberikan secara sistemik, Obat antikanker ini dikenal dengan nama sitostatika,. Yang artinya , penghambat kerja sel.

Untuk kemoterapi bisa digunakan satu jenis sitostatika atau kombinasi dari berbagai sitostatika.

Pada sejarah awal penggunaan kemoterapi digunakan satu jenis sitostatika, namun dalam perkembangannya kini umumnya dipergunakan kombinasi sitostatika atau disebut regimen kemoterapi, dalam usaha untuk mendapatkan hasil yang maksimal dengan efek samping seminimal mungkin.

Pemakaian obat-obatan baik tunggal atau kombinasi ini, telah melalui penyelidikan mendalam diberbagai pusat kesehatan .

Semua akibat yang bermanfaat (khasiat) serta dampak buruknya semua jenis kemoterapi, baik tunggal ataupun kombinasi ramuan perbagai jenis sitostatika, sekarang sudah diinventarisasi dengan langkap dan dipublikasikan . Apabila suatu jenis kemoterapi sudah disahkan oleh departemen kesehatan dinegara yang barsangkutan, maka akan menjadi suatu regimen standard, sedangkan apabila masih dalam penelitian di pusat pengobatan kanker, belum disahkan disebut regimen kemoterapi dalam uji klinik.(clinical trial).

Mengingat pengobatan kanker dengan sitostatika cukup rumit dan berbahaya diperlukan suatu tim yang terintegrasi antara dokter onkologi medik, perawat, dan farmasis untuk penatalaksanaan kemoterapi.

Bagaimana Obat Sitostatik bekerja ?

Obat – obat sitostatika bekerja pada siklus sel. Sebelum kita mengenal masing-masing obat sitostatika terlebih dahulu kita harus memahami siklus sel. Dimulai dari mitosis (M), diikuti dengan G1 fase dimana terjadi perbaikan DNA dan sintesis RNA serta pembentukan protein. Setelah melalui G1 sel memasuki masa istirahat pada fase Go. Setelah fase G1 sempurna masuk pada fase sintesis DNA (S). Pada fase ke-2 ( G2 ) RNA dan protein sintesis dilanjutkan dan membawa sel pada fase mitosis untuk pemisahan sel.

Fase	Jenis sitostatika
S Phase dependent	Anti metabolit Capecitabine Cytarabine Doxorubicin Fludarabine Floxuridine Fluorouracil Gemcitabine Hydroxyurea Mercaptopurine Methotrexate Procarbazine Thioguanine
M Phase dependent	Vinca Alcaloids Vinblastine Vincristine Vinorelbine Podophyllotoxins Etoposide Teniposide Taxane Docetaxel Paclitaxel
G2 Phase dependent	Bleomycin Irinotecan Mitoxantron Topotecan
G1 Phase dependent	Asparaginase

Senyawa yang tidak spesifik bekerja pada siklus sel ( alkylating agent ) mempunyai kurva linier dosis respon, semakin besar dosis obat semakin besar fraksi sel yang terbunuh. Untuk senyawa yang spesifik pada siklus sel mempunyai fase plateau pada kemampuan pembunuhan sel, dimana pembunuhan sel tidak akan meningkat dengan peningkatan dosis obat.

Senyawa kemoterapi bekerja selektif pada siklus sel. Baik sel normal maupun sel kanker mempunyai karakteristik siklus sel, yang bisa dianggap sama.

Sel tumor dapat terdeteksi pada kurang lebih 10⁹ sel. 1 Kg. Massa tumor (jumlah yang mematikan pada manusia) setara dengan 10¹² sel. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Skipper dan Schabel, konsep pembunuhan senyawa kemoterapi dapat diformulasikan dalam “Log Kill”. Jika obat dapat membunuh 99.9% dari sel dengan satu treatment, dapat menurunkan jumlah sel dari 10¹⁰ ke angka 10^{7 (} angka dimana sel tidak terdeteksi) dan kemungkinan turun menjadi 10⁴. Untuk mendapatkan potensial efek penyembuhan, diperlukan multiple treatment.

Prinsip Kombinasi Kemoterapi

3 objective dari kombinasi kemoterapi yang tidak dapat dicapai dengan single agent therapy :

• Masing-masing obat mencapai maksimum cell killing pada dosis yang masih dapat ditoleransi efek sampingnya.
• Mencegah atau memperlambat resistensi obat
• Memperluas rentang pengobatan pada populasi tumor yang heterogen.

Prinsip pemilihan obat pada regimen kombinasi :

• Obat yang digunakan diketahui aktivitasnya sebagai single agent, terutama obat yang mempunyai complete remission.

· Obat dengan mekanisme kerja yang berbeda untuk menghindari additive efek atau sinergis efek

• Obat dengan berbeda toksisitas dipilih untuk mendapatkan maksimum dosis atau mendekati maksimum dosis.
• Obat harus digunakan pada dosis optimal dan sesuai schedule
• Obat harus diberikan pada interval yang konsisten
• Obat mempunyai pola resistensi yang berbeda harus dikombinasikan untuk meminimalkan resistensi silang

Bagaimana manfaat Kemoterapi ?

Sampai saat ini tidak semua kanker mendapat manfaat dari kemoterapi. Berikut ini rincian beberapa manfaat kemoterapi pada berbagai jenis kanker.

I. Kemoterapi sangat bermanfaat (karena dapat sembuh atau hidup lama .) :

1. penyakit Hodgkin
2. non Hodgkin limfoma jenis large sel
3. kanker testis jenis germ sel
4. leukemia dan limfoma pada anak.

II. Kemoterapi bermanfaat (karena kanker dapat dikendalikan cukup lama, kadang-kadang sembuh)

1. kanker payudara

2. kanker ovarium

3. kanker paru jenis small sel

4. limfoma non Hodgkin

5. multiple mieloma

III. Kemoterapi bermanfaat untuk paliatif (dapat mengurangi gejala )

1. kanker nasofaring
2. kanker prostat
3. kanker endometrium
4. kanker leher dan kepala
5. kanker paru jenis non small sel.

IV.Kemoterapi kadangkala bermanfaat .

1. kanker jaringan lunak

2. melanoma

3. kanker usus besar.

Mengingat keterbatasan manfaat kemoterapi saja, maka digunakan kombinasi dengan cara pengobatan lain untuk mengambil masing-masing manfaat, yaitu :

Kemoterapi adjuvant , kemoterapi yang diberikan sesudah operasi, manfaatnya mengurangi kekambuhan lokal dan mengurangi penyebaran yang akan timbul.

Kemoterapi neo adjuvant, kemoterapi yang diberikan sebelum operasi. Manfaatnya adalah mengurangi ukuran tumor sehingga lebih mudah dioperasi.

Kemoterapi paliatif, diberikan hanya untuk mengurangi besarnya tumor yang dalam hal ini karena besar atau lokasinya mengganggu pasien, misalnya nyeri ataupun sulit bernafas.

Perhitungan dosis Sitostatika

Pada umumnya dosis sitostatika berdasarkan luas permukaan badan (LPB) / Body Surface Area (BSA). Rumus Luas permukaan badan =

Pada senyawa platinum 60 – 80% dieliminasi melalui renal dalam waktu 24 jam. Terdapat hubungan linier antara Total Clearance, AUC, dan Creatinine Clearance. Sehingga perhitungan dosis bergantung pada GFR.

• % Dosis standar = (0.82 x GFR) + 18 ( untuk pasien yang belum pernah mendapat senyawa nefrotoksik)
• % Dosis standar = (0.82 x GFR) + 18 ( untuk pasien yang belum pernah mendapat senyawa nefrotoksik)

Untuk dosis berdasarkan AUC = Dosis (mg) = Target AUC x (25+GFR)

Target AUC = 3-5 untuk polychemotherapy, 5-7 untuk monotherapy.

Dosis Sitostatika Pada kasus Penurunan Fungsi Ginjal

Jika kita membahas tentang Farmakoterapi, selalu mencakup perhitungan Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari obat. Untuk senyawa sitostatika yang mengalami eliminasi di ginjal > 30%, kerusakan fungsi ginjal akan menurunkan elimanasi dan akan meningkatan konsentrasi di plasma yang mengakibatkan peningkatan toksisitas. Sehingga pada penurunan fungsi ginjal perlu dilakukan penyesuaian dosis.

Efek Samping Kemoterapi

Akibat kemoterapi bermacam-macam ,tergantung jenis, dosis dan kombinasi obat. Obat tunggal akibat lebih kecil, dosis besar dan ganda akibatnya akan lebih besar dan sebagainya.

Kemoterapi akan menyebabkan sel kanker serta beberapa jenis sel normal yang juga sedang membelah atau tumbuh mengalami kerusakan. Namun kerusakan sel kanker lebih parah dibanding kerusakan pada sel normal. Setelah beberapa periode (1-3 minggu ) sel normal pulih dan sel kanker juga akan pulih kembali namun mengalami kerusakan yang berarti, sehingga atas dasar inilah obat anti kanker dipergunakan. Untuk mencegah kerusakan permanen dari sel sehat, obat kanker tidak diberikan sekaligus, tetapi diberikan secara berkala atau siklik sekitar 4-8 siklus. Hal ini dimaksud memulihkan sel sehat dan mengecilkan sel kanker secara berangsur sehingga akhirnya sel kanker menjadi sangat kecil tidak terlihat lagi dan bisa dihancurkan dengan sinar atau dihilangkan dengan operasi.

Secara umum efek samping obat sitostatika terjadi pada sel yang cepat membelah. Diantara sel-sel darah sehingga immunitas menurun dan fungsi hemostasis terganggu. Sel-sel pada saluran cerna juga cepat membelah, sehingga akibat gangguan saluran cerna, pasien akan merasa tidak nafsu makan , mual muntah serta sariawan dan diare akibat rontoknya selaput lendir mulut dan usus.

Rambut yang sedang tumbuhpun akan rontok, pertumbuhan terhenti , sementara tidak ada pergantian baru akibatnya kepala botak untuk sementara.

Sel-sel telur dan spermatogenesis untuk sementara terhenti. Pada wanita siklus haid menjadi tidak ada dan laki-laki sementara mengalami sterilitas. Pada beberapa pusat kanker yang lengkap disediakan bank sperma untuk antisipasi apabila terjadi sterilitas permanen pada pria.

Untuk kemoterapi yang sangat agresiv dimana kerusakan sel darah sangat berat, dipergunakan cangkok sumsum tulang badan sendiri (autologus bone marrow transplantation). Berikut ini akan dibahas toksisitas senyawa kemoterapi yang spesifik.

Kardiotoksisitas.

Senyawa golongan anthracyclines bersifat kardiotoksik. Toksisitas bisa bersifat :

• Akut : biasanya pada pasien yang mendabatkan doxorubicin secara bolus. Manifestasi klinik dapat berupa supraventricular tachyarrythmias, perubahan ECG, ST elevation.
• Kronik : terjadi beberapa minggu sampai beberapa bulan setelah pemberian obat. Manifestasi klinik berupa cardiomyopathy. Pada dosis akumulasi doxorubicin > 550 mg/m2 risiko CHF meningkat, tetapi pada dosis < 450 mg/m2 hanya 10 %.
• Lambat (late toxicity) : terjadi setelah 5 tahun pemberian doxorubicin. Manifestasi dapat berupa CHF atau dysrhytmia.

Nefrotoksik dan Cystitis hemorrhagic

Secara umum senyawa sitostatik menyebabkan kerusakan pada renal tubules.

Cisplatin

Senyawa golongan platinum bersifat nefrotoksik dengan menyebabkan kerusakan pada proximal dan distal tubules. Metoda untuk mengurangi cisplatin toksisitas adalah dengan agresive hydrasi menggunakan normal saline 2-3 L selama 8 – 12 jam saat kemoterapi.

Cisplatin juga menyebabkan gangguan keseimbangan elektrolit berupa hypomagnesium dan pembuangan sodium di ginjal. Hal tersebut dapat diatasi dengan IV magnesium dan penggantian sodium.

Saat ini telah ditemukan senyawa amifostine yang dapat memodifikasi toksisitas dari cisplatin pada ginjal. Mekanisme kerja amifostine yang mempunyai metabolit aktif thiol bebas dapat mengikat radikal bebas di jaringan. Amifostine ini dapat mengurangi toksisitas cisplatin pada ginjal yang disebabkan karena penggunaan cisplatin yang berulang-ulang. Dosis yang digunakan adalah 200 sampai 910 mg/m2 diberikan beberapa menit setelah kemoterapi atau radiasi.

Cyclophosphamide dan Ifosfamide

Sering terjadi cystitis hemorrhagic (10%) pada penggunaan dosis standar. Pada penggunaan dosis tinggi kejadian cystitis hemorrhagic bisa meningkat sampai 40%. Senyawa uroprotective yaitu uromitexan digunakan bersama ifosfamide dan cyclophosphamide untuk melawan acrolein, suatu metabolit yang bersifat toxic pada bladder mucosa dan menyebabkan cystitis hemorrhagic. Dosis yang direkomendasikan adalah 60% - 160% dari dosis cyclophosphamide.

Hepatotoxicity

Sebagian besar senyawa kemoterapi dimetabolisme di Liver, dan beberapa senyawa bersifat hepatotoxic. Hepatotoxicity dapat bersifat acute atau kronik, dan sebagian besar manifestasi berupa peningkatan enzim transaminase.

Dosis Modifikasi pada disfungsi Hepar

Bilirubin	SGOT	Doxorubicin Vinblastine Vinorelbine Daunorubicin Vincristine Etoposide
<1.5	< 60	100% 100% 100%
1.5 – 3.0	60 – 180	50% 75% 50%
3.1 – 5.0	> 180	25% 50% omit
5.0		Omit Omit Omit

Bilirubin	SGOT	Cyclophospamide Methotrexate Fluorouracil Docetaxel
< 1.5	< 60	100% 100% 100%
1.5 – 3.0	60 – 180	100% 100% omit
3.1 – 5.0	> 180	75% 100% omit
5.0		Omit omit omit

Bleomycin senyawa yang dapat menyebabkan pulmonary fibrosis. Bleomycin menghasilkan radikal bebas melalui oksidasi antara ferrous dan ion ferric, radikal bebas ini yang berperan dalam kerusakan capillary endothelium. Faktor Risiko yang dapat memperkuat toxisitas bleomycin adalah : Dosis, Umur semakin tua toxisitas meningkat, adanya abnormalitas pada fungsi paru, bersamaan dengan terapi radiasi, diberikan bersamaan denag doxorubicin, mtx, cyclophosphamid, prednison, vincristin.

Dermatology Toxicity

Manifestasi klinik dapat berupa : rashes, dermatitis, hyperpigmentasi, urticaria, photosensitisasi, alopecia, nail change.

Hand-foot syndrome berupa kering, nyeri, dan hyperpigmentasi biasanya terjadi pada penggunaan 5-Fu, doxorubicin, methothrexate, dan hydrea.

Gastrointestinal toxicity

Stomatitis

Mucosa oral adalah bagian yang sensitive terhadap senyawa kemoterapi, karena cepat membelah. Stomatitis terjadi dalam beberapa hari setelah dimulai kemoterapi, dan gejala stomatitis biasanya bersamaan dengan hematologic toxicity. Senyawa yang sering menyebabkan stomatitis adalah bleomycin, doxorubicin, methotrexate, 5-Fu. Dosis dan schedule pemberian sangat mempengaruhi efek pada stomatitis.

Penanganan stomatitis dengan cara : perawatan gigi dan mulut, mouthwash, chewing ice selama kemoterapi. Untuk kasus yang berat perlu diberikan analgesik.

Diarrhea

Biasanya terjadi pada pemberian 5-Fu, Mtx, ara-C, dan Irinotecan. Biasanya setelah selesai pemberian obat gejala tersebut akan berhenti.